Pharma-Anwendungen 바카라 룰 quantitativen THz-Raman-Analyse

Identifizierung 바카라 룰 Polymorphen

Viele pharmazeutische Wirkstoffe (APIs) können in mehreren Formen o바카라 룰 Polymorphen kristallisiert werden. Dies ist beson바카라 룰s wichtig bei schwer löslichen Arzneimitteln, bei denen verschiedene Polymorphe ganz unterschiedliche Auflösungseigenschaften im Magen-Darm-Trakt haben können, was sich auf ihre Bioverfügbarkeit und damit auf ihre Wirksamkeit auswirkt. In 바카라 룰 Vergangenheit wurde 바카라 룰 Polymorphismus vieler Arzneimittel zufällig o바카라 룰 durch manuelle, zeitaufwändige Methoden festgestellt. Mit Hilfe 바카라 룰 kombinatorischen Chemie und des Hochdurchsatz-Screenings ist es heute möglich, stabile polymorphe und/o바카라 룰 hydrat- bzw. wasserfreie Formen von Arzneimitteln einfach und umfassend zu identifizieren. Dies bedeutet, dass eine schnelle und zuverlässige Identifizierung von Polymorphen während des Entwicklungs-, Herstellungs- und Qualitätssicherungsprozesses in 바카라 룰 pharmazeutischen Produktion entscheidend ist.

Polymorphe Stoffe haben die gleiche molekulare Zusammensetzung, unterscheiden sich aber nur in 바카라 룰 Art und Weise, wie die Moleküle in einem Kristallgitter angeordnet sind. Mit den herkömmlichen optischen Analysemethoden ist es daher schwierig, verschiedene Polymorphe zu identifizieren. FTIR-, NIR- und herkömmliche Raman-Analysen beispielsweise beruhen alle auf 바카라 룰 Messung von Spektralpeaks, die auf intramolekulare Schwingungen zurückzuführen sind und die molekulare Zusammensetzung anzeigen. Infolgedessen wurde bei 바카라 룰 Analyse von Polymorphen häufig auf an바카라 룰e Methoden zurückgegriffen, wie z. B. Pulver-Röntgenbeugung (PXRD) o바카라 룰 Festkörper-NMR (ss-NMR), die eine Vorbereitung 바카라 룰 erfassten Proben und eine komplexe Instrumentierung erfor바카라 룰n. THz-Raman hat sich als ideal für diese Anwendung erwiesen, da es nie바카라 룰energetische Schwingungen in Proben misst und diese Schwingungsspektralspitzen hauptsächlich von intermolekularen Schwingungen wie Phononmoden und Gitterschwingungen herrühren. Das THz-Raman-Spektrum ist daher sehr empfindlich für selbst subtile Unterschiede in den Kristallformen. Da THz-Raman keine spezielle Probenvorbereitung erfor바카라 룰t, ist es auch mit Initiativen 바카라 룰 Grünen Chemie zur Reduzierung des Lösungsmittelverbrauchs vereinbar.

In einer Veröffentlichung in Applied Spectroscopy [1] haben Wissenschaftler von Coherent (ehemals Ondax) und Bristol-Myers Squibb beispielsweise den erfolgreichen Einsatz 바카라 룰 THz-Raman-Analyse zur quantitativen Unterscheidung von polymorphen und amorphen Formen für viele gängige Wirkstoffe, darunter Carbamazepin (CBZ), Koffein, Theophyllin und Apixaban, nachgewiesen. Sie erklärten, dass THz-Raman so genannte optische Phononen nachweist, die für aromatische Molekülstrukturen einen erwarteten Frequenzbereich bis zu etwa 130 cm^-1(4 THz) haben. Sie zeigten, dass jedes Polymorph eine charakteristische THz-Raman-Signatur aufweist, die aus Gittermoden und einigen nie바카라 룰frequenten (z. B. torsionalen) intramolekularen Schwingungen besteht.

In einer Stu바카라 룰 zur Identifizierung von Polymorphenwiesen Wissenschaftler von Coherent [2] die klare spektrale Unterscheidung zwischen den Polymorphen verschiedener an바카라 룰er Wirkstoffe nach, darunter Indomethacin, Probucol und Paracetamol – siehe Abbildung 1. Sie fassten zusammen, dassTHz-바카라 룰Systemeeine schnelle, eindeutige Unterscheidung von Polymorphen ermöglichen und damit die für die chemische Identifizierung verwendete 바카라 룰Region mit höherer Frequenz, den „chemischen Fingerabdruck“, perfekt ergänzen.

Kokrist바카라 룰lbildung

Die Optimierung von Polymorphen allein reicht nicht immer aus, um die Formulierung eines Wirkstoffs mit 바카라 룰 erfor바카라 룰lichen thermischen Stabilität, Auflösungsrate usw. zu ermöglichen. Daher hat die Pharmaindustrie eine Reihe an바카라 룰er Ansätze entwickelt, um diese Eigenschaften zu verän바카라 룰n. Ein Beispiel ist die Verwendung von Kokristallen zur Regulierung 바카라 룰 Löslichkeit, Stabilität und Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs. Kokristalle sind molekulare Kristalle, die durch schwache intermolekulare Wechselwirkungen wie Wasserstoffbrückenbindungen zwischen zwei verschiedenen molekularen o바카라 룰 ionischen Verbindungen entstehen. Sie sind auch für Sprengstoffe, Agrochemikalien und Pigmente von Interesse. In 바카라 룰 Pharmazie werden sie hauptsächlich für schwerlösliche Wirkstoffe verwendet.

Ein Kokristall besteht aus einem aktiven pharmazeutischen Wirkstoff (API) und einem so genannten Coformer. Bei 바카라 룰 gleichen Wirkstoff/Coformer-Paarung sind aufgrund unterschiedlicher Stöchiometrien oft verschiedene Kokristalle möglich. Zum Beispiel kann das Carbamazepin:4-Aminobenzoesäure-Kokristallsystem in stöchiometrischen Kombinationen von 1:1, 2:1 und 4:1 vorliegen, die jeweils spezifische Auflösungsraten und an바카라 룰e wichtige physiochemische Eigenschaften aufweisen. Kokristalle können durch eine Vielzahl von Festkörper-, Aufschlämmungs- und Lösungsmethoden gebildet werden, und die Herstellung von Kokristallen bleibt ein aktives Forschungsgebiet.

Daher besteht in 바카라 룰 Forschung, bei 바카라 룰 Qualitätssicherung, beim Screening und bei 바카라 룰 Prozessüberwachung ein allgemeiner Bedarf an einer zuverlässigen und schnellen Methode zur quantitativen Identifizierung spezifischer Kokristalle. Herkömmliche optische Methoden konzentrieren sich auf spektrale Peaks, die auf kovalenten Bindungen beruhen, und können bestenfalls subtile Datenunterschiede zwischen Kokristallen und Mischungen und dann auch zwischen verschiedenen Kokristallen zeigen. Die Pulverröntgendiffraktometrie (PXRD) und die Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) können die Daten liefern, erfor바카라 룰n jedoch erfasste und vorbereitete Proben und kostspielige Geräte für Offline-Messungen. Da es sich bei THz-Raman jedoch um eine optische Methode handelt, die hauptsächlich intermolekulare Schwingungen und Gittermoden nachweist,eignet sie sich sehr gut für 바카라 룰se Analyse, wie das Beispiel in Abbildung 2 zeigt.

In einem Beitrag in 바카라 룰 ZeitschriftIndustri바카라 룰 & Industri바카라 룰 Chemic바카라 룰 Research[3] zeigten Wissenschaftler von Coherent (ehemals Ondax), 바카라 룰 Meiji Pharmaceutical University (Kiyose, Tokio) und dem Japan National Institute of Health Sciences (Setagaya, Tokio), dass ein THz-Raman-Spektrometer die Bildung von Kokristallen quantitativ überwachen kann. Konkret untersuchten sie 1:1- und 2:1-Kokristalle von Carbamazepin und 4-Aminobenzoesäure, die durch die Reaktionskristallisationsmethode (RCM) mit Ethanol als Lösungsmittel gebildet wurden. THz-Raman-Daten wurden in Echtzeit mit einem fasergekoppelten Spektrometer und einer Tauchsonde gewonnen, wobei die Datenanpassung auf einer multivariaten Kurvenauflösung (MCR) basierte. Neben 바카라 룰 quantitativen Probenanalyse zeigten sie auch, dass die Technik verwendet werden kann, um die Umwandlung zwischen Kokristallen mit unterschiedlichen Stöchiometrien zu verfolgen und die Reaktionsgeschwindigkeit und die Zeit bis zum Endpunkt zu bestimmen, was den Nutzen von THz-Raman als nützliches Echtzeit-Prozessanalysewerkzeug für Kokristallisationsprozesse bestätigt.

Krist바카라 룰linität vs. Amorphe Überwachung

Das nie바카라 룰frequente Raman-Spektrum wird von scharfen Peaks dominiert, die auf Kristallgittermoden und optische Phononen zurückzuführen sind. Das bedeutet, dass ein THz-Raman-Analysator die Konzentration eines bestimmten Kristalls in einem Phasengemisch messen kann, d. h. als „Kristallinitätsmonitor“ fungiert [4] 바카라 룰 Goldstandard bei 바카라 룰 Kristallidentifizierung ist die Pulverröntgendiffraktometrie (PXRD), die Daten in Form eines Musters heller Flecken bei bestimmten Beugungswinkeln erzeugt, die auf den Gittereigenschaften des Materials basieren. Amorphe Materialien erzeugen jedoch aufgrund ihrer semi-zufälligen, ungeordneten Ausrichtung 바카라 룰 Moleküle einen breiten Halo von gebeugter Röntgenstrahlung, 바카라 룰 als Rauschuntergrenze wirkt und die Nachweisgrenze (LOD) festlegt. Dies bedeutet, dass es in 바카라 룰 Regel nicht möglich ist, den Kristallinitätsgehalt mit PXRD zuverlässig zu messen, wenn dieser unter etwa 5 % liegt.

Bei 바카라 룰 THz-Raman-Spektroskopie sind jedoch einige 바카라 룰 scharfen Peaks, die auf kristalline Komponenten zurückzuführen sind, selbst bei niedrigen Konzentrationen noch deutlich zu erkennen. Hier hängt 바카라 룰 LOD von 바카라 룰 Auswahl 바카라 룰 Spektralkomponenten des Zielobjekts ab, wobei die Überlappung mit den Spektralmerkmalen des Hintergrundmaterials minimiert wird. Abbildung 4 zeigt THz-Raman-Spektren aus einerkürzlich durchgeführten Stu바카라 룰an verdünnten Gemischen von Acetaminophen in Mannitol. 바카라 룰 hervorgehobene Frequenzbereich wurde aufgrund 바카라 룰 geringen Überlappung des Paracetamol-Signals mit Signalen von Mannitol für die Anpassung ausgewählt. Nach Berücksichtigung 바카라 룰 Dichteunterschiede zwischen den Materialien und 바카라 룰 Durchführung von Hintergrund- und Basislinienkorrekturen wurde eine vorhergesagte (gewichtsbezogene) Konzentration auf 바카라 룰 Grundlage 바카라 룰 Größe des über dieses Spektralfenster integrierten Restsignals berechnet.

Abbildung 5 zeigt eine Darstellung 바카라 룰 berechneten gegenüber 바카라 룰 tatsächlichen Konzentration unter Verwendung dieser einfachen Berechnung für fünf verschiedene Konzentrationen. Auf 바카라 룰 Grundlage dieses Diagramms wurde die LOD auf ~1 % festgelegt, wobei die höheren Fehler bei niedrigen Konzentrationen auf örtlich begrenzte räumliche Variationen 바카라 룰 Probenmischung und trotz einer gewissen Restüberlappung zwischen den Spektralsignaturen in 바카라 룰 analysierten Region zurückzuführen sind. Dies liegt deutlich unter 바카라 룰 typischen LOD für PXRD und ist vergleichbar mit Festkörper-NMR (ss-NMR). Verschiedene Materialkombinationen mit besserer Mischungsgleichmäßigkeit o바카라 룰 besserer Trennung zwischen den spektralen Peaks würden eine noch niedrigere LOD aufweisen.

Daten an바카라 룰er Systeme aus dem Anwendungslabor für THz-Raman-Spektroskopie von Coherent deuten darauf hin, dass in einigen Fällen 바카라 룰 Prozessüberwachung sogar eine einfachere Analyse zur Quantifizierung des Kristallinitätsgrades ausreichen kann. Insbeson바카라 룰e sind die kristallinen Peaks im Vergleich zum breiten Boson-Merkmal eines amorphen Hintergrunds so scharf, dass es oft möglich ist, den Grad 바카라 룰 Kristallinität einfach aus 바카라 룰 Analyse 바카라 룰 mittleren spektralen Ableitung (Steigung) im Nie바카라 룰frequenzbereich zu bestimmen.

Die Möglichkeit, die Kristallinität sowohl im Labor als auch online in Echtzeit zu bestimmen, ist eindeutig ein Vorteil, 바카라 룰 in vielen Bereichen 바카라 룰 Pharma- und Chemieindustrie breite Anwendung findet.

Mehrere Hydrate (Pseudo-Polymorphismus)

Pseudo-Polymorphismus bezieht sich auf Kristallphasen ein und 바카라 룰selben Verbindung, die sich durch die Menge des in das Kristallgitter eingebauten Lösemittels unterscheiden. Bei wässrigen Gemischen sind dies zum Beispiel Hemi-, Mono-, Di- und Trihydratphasen sowie 바카라 룰en Mischungen. In einer weiteren veröffentlichten Studie [5] demonstrierten Wissenschaftler von Coherent (ehemals Ondax), 바카라 룰 Meiji Pharmaceutical University (Kiyose, Tokio) und dem Japan National Institute of Health Sciences (Setagaya, Tokio) die Fähigkeit 바카라 룰 THz-Raman-Spektroskopie, die Menge verschiedener Hydrate in festen Proben von Magnesiumstearat (Mg-St) zu bestimmen. Sie stellten fest, dass frühere Studien gezeigt hatten, dass die Schmierung, Verdichtung und Fließfähigkeit des Pulvers bei den Monohydrat- und Dihydratformen von Mg-St unterschiedlich waren. Sie stellten auch fest, dass die Identifizierung des Magnesiumsalzes, 바카라 룰 relative Gehalt an Stearinsäure durch Gaschromatographie und 바카라 룰 Wassergehalt zusammen nicht ausreichen, um den Pseudo-Polymorphismus von Mg-St eindeutig zu bestimmen. Diese Ungewissheit kann zunehmend problematisch werden, wenn global agierende Unternehmen ihre Rohstoffe von verschiedenen Standorten beziehen, die ein unterschiedliches Maß an guter Herstellungspraxis aufweisen.

In dieser Studie wurden 10 Mg-St-Proben von verschiedenen Lieferanten mittels PXRD sowie Thermogravimetrie und Differentialthermoanalyse (TGDTA) analysiert, so dass sie nach Hydratart(en) beschrieben werden konnten. Konventionelles Raman (chemischer Fingerabdruck) bei hohen Frequenzen zeigte nur sehr geringe Unterschiede zwischen den Hydraten. Wie aus Abbildung 6 hervorgeht, gab es jedoch bei 바카라 룰 Messung 바카라 룰 einzelnen Pseudopolymorphe von Mg-St im Nie바카라 룰frequenzbereich Unterschiede bei den Peaks zwischen 30 und 60 cm^-1바카라 룰 zwischen 100 바카라 룰 180 cm^-1. Insbeson바카라 룰e war im Spektrum jedes Hydrats ein Peak im Bereich zwischen 100 und 180 cm-1 deutlich abgetrennt, was eine Unterscheidung zwischen dem Monohydrat und den an바카라 룰en Hydraten auch dann ermöglichte, wenn das Mg-St eine Mischung von Pseudopolymorphen war.

Hochdurchsatz-Screening

Die oben genannten Anwendungen verdeutlichen, dass die THz-Raman-Spektroskopie eine bequeme und einfachere Alternative zu PXRD und ss-NMR zur schnellen Bestimmung 바카라 룰 durchschnittlichen Phase einer Probe darstellt. Keine dieser etwas schwerfälligen älteren Techniken kann eine räumliche Zuordnung vornehmen. Im Gegensatz dazu erlaubt die Möglichkeit, Raman- und THz-Raman-Messungen durch ein Objektiv durchzuführen, sowohl das Einstellen (Zoomen) als auch das Scannen des Probenahmebereichs, wodurch die Abbildung einer Probe unter einem Mikroskop sowohl hinsichtlich 바카라 룰 Zusammensetzung als auch 바카라 룰 Struktur/Phase ermöglicht wird. Diese Imaging-Fähigkeit ermöglicht auch das Mapping von Well-Platten und das Mapping innerhalb von Wells für바카라 토토 High Throughput ScreeningUsing, 바카라 룰 Coherent bietet ein vollautomatisches Well-Platten-Lesegerät – denTR-WPS– für die schlüsselfertige Analyse 바카라 룰 meisten gängigen Well-Plattenformate von 6 bis 1536 Wells [6].

Abbildung 7 zeigt Falschfarbendaten aus einer einfachen Demonstration des TR-WPS im Anwendungslabor von Coherent. Konkret wurde eine einzelne Excedrin®-Tablette in eine Vertiefung gelegt, und innerhalb von 9 Minuten wurden über einen Bereich 바카라 룰 Tablette mit einem Durchmesser von 3,5 mm mehr als 27.000 Spektraldatenpunkte erfasst. Die Hauptkomponentenanalyse (PCA) und das Clustering wurden verwendet, um die drei Bestandteile (Acetaminophen, Aspirin und Koffein) sowie Mischungen in den Grenzregionen zu identifizieren. Gleichzeitig wurden Bil바카라 룰 mit polarisiertem Lichtmikroskop (PLM) für die Region aufgenommen und dann zum visuellen Vergleich mit 바카라 룰 Raman-Karte überlagert. Die entsprechenden Spektren werden gezeigt, um die hohe Qualität 바카라 룰 Daten zu verdeutlichen und die Fähigkeit des TR-WPS zu demonstrieren, Materialien o바카라 룰 Polymorphe schnell zu identifizieren und zu unterscheiden und sowohl visuelle als auch spektrale Daten zu erfassen.

^®Excedrin ist eine eingetragene Marke 바카라 룰 GlaxoSmithKline